Le collezioni paleontologiche del Museo abbracciano attualmente circa 13'000 esemplari e sono principalmente finalizzate a caratterizzare la ricchezza paleontologica del sottosuolo del cantone. Oltre i tre quarti degli esemplari documentano infatti la quasi totalità delle principali formazioni fossilifere del territorio ticinese. Alcune collezioni hanno anche un elevato valore storico, comprendendo talora reperti provenienti da affioramenti non più accessibili. Tra queste si distinguono la collezione Lavizzari e la collezione Pavesi, risalenti al periodo stesso di fondazione del Museo.

In aggiunta ai numerosi esemplari delle Alpi Meridionali ticinesi, la collezione Lavizzari comprende anche reperti esteri, raccolti soprattutto nei bacini terziari francesi ed austriaci, oltre a fossili provenienti dalla vicina Lombardia.

La collezione di Pietro Pavesi comprende esemplari provenienti principalmente da diverse formazioni mesozoiche e plioceniche del Ticino e della Lombardia.

Per quanto concerne la documentazione dei giacimenti ticinesi più importanti, i fossili marini del Triassico del Monte San Giorgio (invertebrati e vertebrati), del Giurassico del bacino del Monte Generoso e della soglia di Arzo/Besazio (principalmente invertebrati), insieme a quelli del Pliocene del Mendrisiotto (soprattutto invertebrati e vegetali), costituiscono alcune delle collezioni più complete di macrofossili.

Da alcuni anni sono in corso di sviluppo anche collezioni micropaleontologiche relative principalmente ai microforaminiferi cretacei (formazioni della Scaglia e del Flysch) e pliocenici (Formazione delle Argille di Castel di Sotto), oltre che ai macroforaminiferi eocenici (Formazione di Ternate).

Alla collezione di fossili ticinesi si affianca quella dei reperti esteri, composta da circa duemila esemplari. Essa documenta alcuni aspetti dell'evoluzione della vita sulla Terra dal Precambriano a oggi e contribuisce soprattutto ad una funzionalità di tipo didattico-divulgativo.