Nel 1853 Luigi Lavizzari, naturalista e uomo politico, crea presso il Liceo cantonale (allora nel centro di Lugano) un Gabinetto di storia naturale con parte delle sue collezioni, nell'intento di gettare le basi per un futuro "Museo patrio". Grazie a donazioni e acquisizioni, nella seconda metà dell'Ottocento il patrimonio scientifico del museo cresce fino a raggiungere i 10'000 pezzi al passaggio di secolo.

Nel 1904 il Museo si trasferisce nel Palazzo degli studi di viale Cattaneo, assumendo l’aspetto di una ordinata collezione, ma restando sempre chiuso al pubblico. Prosegue l'incremento delle collezioni, che alla fine degli anni Settanta ammontano a circa 100'000 reperti.

Nel 1979, con il trasloco nella nuova Palazzina delle scienze, il Museo assume la sua veste attuale, con una esposizione permanente aperta al pubblico e compiti ampliati nel campo della ricerca e della protezione della natura.

Nel 1990, con la creazione dell'Ufficio protezione della natura (ora Ufficio della natura e del paesaggio, UNP), il Museo rivede i propri compiti, volgendo il suo interesse ai seguenti sei campi di attività: ricerca, conservazione, documentazione, divulgazione, formazione, consulenza. Attualmente le collezioni del museo sono stimate a quasi mezzo milione di reperti.

Nel 2005 il Consiglio di Stato decide di dare avvio alla progettazione di una nuova struttura museale, denominata Museo del territorio.

Il progetto si prefigge di fornire, attraverso un approccio interdisciplinare originale e innovativo, una chiave di lettura globale degli aspetti naturalistici, archeologici e di quelli legati alla storia del nostro territorio.