La febbre del Nilo occidentale è una malattia provocata dal virus West Nile (West Nile Virus, WNV), un virus della famiglia dei Flaviviridae a RNA a singolo filamento. È stato isolato per la prima volta nel 1937 in Uganda, appunto nel distretto West Nile (da cui prende il nome) ma è ormai diffuso in Africa, Asia occidentale, Europa, Australia e America, veicolato dagli uccelli migratori. Si distinguono vari ceppi virali di almeno 5 distinte linee genetiche (1-5). 

Il virus del Nilo occidentale si mantiene in natura attraverso un ciclo di trasmissione che coinvolge principalmente le specie ornitofile di zanzare del genere Culex e gli uccelli su cui si nutrono quasi esclusivamente. Queste specie di zanzare sono definite vettori di amplificazione. Altre specie di zanzare, definite vettori ponte, permettono al virus di uscire da questo ciclo di amplificazione trasmettendolo ad un equide e ad altri vertebrati non aviari (compreso l’essere umano) dopo essersi nutriti di uccelli viremici. Si tratta soprattutto della zanzara comune (Culex pipiens) e più raramente di altre zanzare del genere Aedes (p. es. zanzara tigre). 

All'interno delle popolazioni di zanzare, il WNV è trasmesso per via verticale (trasmissione dalla zanzara adulta alle uova) e rimane attivo nelle zanzare che riescono a superare l’inverno. 

Gli equidi e altri vertebrati non aviari non sviluppano una viremia di entità sufficiente a infettare le zanzare e sono quindi definiti ospiti a fondo cieco (dead-end hosts) della malattia. E' impossibile dunque una trasmissione diretta della malattia ad esempio da persona a persona, da cavallo a cavallo o da persona a cavallo e viceversa. 

Altre vie di trasmissione non vettoriali del WNV negli animali sono unicamente episodiche.